Fyziologické funkce glukokortikoidů při stresu a jejich vztah k farmakologickým účinkům

Téměř jakýkoli druh ohrožení homeostázy nebo stresu způsobí zvýšení plazmatické hladiny glukokortikoidů. Zvýšeným hladinám se tradičně přisuzuje fyziologická funkce zvyšování odolnosti organismu vůči stresu, což je role dobře známá při léčbě glukokortikoidy. Jak mohou známé fyziologické a farmakologické účinky glukokortikoidů tuto funkci plnit, však zůstává záhadou. Začíná se objevovat zobecnění, že mnohé z těchto účinků mohou být sekundárně způsobeny modulací působení četných mezibuněčných mediátorů glukokortikoidy, včetně zavedených hormonů, prostaglandinů a dalších metabolitů kyseliny arachidonové, některých vylučovaných neutrálních proteináz, lymfokinů a řady bioaktivních peptidů. Tyto mediátory se podílejí na fyziologických mechanismech – endokrinních, renálních, imunitních, nervových atd. – které vytvářejí první obrannou linii proti takovým problémům homeostázy, jako je krvácení, metabolické poruchy, infekce, úzkost a další. Na rozdíl od tradičního názoru, že glukokortikoidy tyto obranné mechanismy posilují, je však stále jasnější, že glukokortikoidy ve středních až vysokých hladinách je obecně potlačují. Tento paradox, který se poprvé objevil, když bylo zjištěno, že glukokortikoidy jsou protizánětlivé látky, zůstává hlavní překážkou jednotného obrazu funkce glukokortikoidů. Navrhujeme, že zvýšení hladin glukokortikoidů vyvolané stresem nechrání před samotným zdrojem stresu, ale spíše před normálními reakcemi organismu na stres, čímž zabraňuje tomu, aby tyto reakce byly překonány a samy ohrožovaly homeostázu. Tato hypotéza, jejíž zárodky lze nalézt v mnoha diskusích o konkrétních účincích glukokortikoidů, okamžitě vysvětluje výše uvedený paradox. Kromě toho poskytuje fyziologii glukokortikoidů jednotný koncepční rámec, který dokáže pojmout tak zdánlivě nesouvisející fyziologické a farmakologické účinky, jako jsou účinky na metabolismus sacharidů, zánětlivé procesy, šok a vodní rovnováhu. Vede nás také k domněnce, že některé enzymy rychle indukované glukokortikoidy, jako je glutamin syntetáza, detoxikují mediátory uvolňované při aktivaci primárních obranných mechanismů vyvolané stresem. Tyto mediátory by samy o sobě vedly k poškození tkání, pokud by nebyly kontrolovány.