5.1 Kardiovaskulární trombotické příhody
Klinické studie několika COX-2 selektivních a neselektivních NSAID trvající až tři roky prokázaly zvýšené riziko závažných kardiovaskulárních (KV) trombotických příhod, včetně infarktu myokardu (IM) a mozkové mrtvice, které mohou být fatální. Na základě dostupných údajů není jasné, zda je riziko KV trombotických příhod u všech NSAID podobné. Zdá se, že relativní zvýšení závažných KV trombotických příhod oproti výchozímu stavu, které přináší užívání NSAID, je podobné u osob se známým KV onemocněním nebo rizikovými faktory pro KV onemocnění i bez nich. Pacienti se známým KV onemocněním nebo rizikovými faktory však měli vyšší absolutní incidenci nadměrného výskytu závažných KV trombotických příhod, což bylo způsobeno jejich zvýšenou výchozí četností. Některé observační studie zjistily, že toto zvýšené riziko závažných KV trombotických příhod začalo již v prvních týdnech léčby. Zvýšení KV trombotického rizika bylo nejkonzistentněji pozorováno u vyšších dávek.
K minimalizaci potenciálního rizika vzniku nežádoucí KV příhody u pacientů léčených přípravkem NASAID používejte nejnižší účinnou dávku po co nejkratší dobu. Lékaři a pacienti by měli zůstat ostražití vůči vzniku takových příhod, a to po celou dobu léčby, dokonce i v případě absence předchozích KV příznaků. Pacienti by měli být informováni o příznacích závažných KV příhod a o krocích, které je třeba podniknout v případě jejich výskytu.
Neexistují žádné konzistentní důkazy o tom, že současné užívání aspirinu zmírňuje zvýšené riziko závažných KV trombotických příhod spojených s užíváním NSAID. Současné užívání aspirinu a NSAID, jako je diklofenak, zvyšuje riziko závažných gastrointestinálních (GI) příhod .
Stav po operaci koronárního arteriálního bypassu (CABG)
Dvě velké, kontrolované klinické studie COX-2 selektivního NSAID k léčbě bolesti v prvních 10 až 14 dnech po operaci CABG zjistily zvýšený výskyt infarktu myokardu a cévní mozkové příhody .
Pacienti po infarktu myokardu
Observační studie provedené v Dánském národním registru prokázaly, že u pacientů léčených NSAID v období po infarktu myokardu bylo zvýšené riziko reinfarktu, úmrtí v souvislosti s KV onemocněním a mortality ze všech příčin počínaje prvním týdnem léčby. V téže kohortě byl výskyt úmrtí v prvním roce po infarktu myokardu u pacientů léčených NSAID 20 případů na 100 osoboroků ve srovnání s 12 případy na 100 osoboroků u pacientů, kteří NSAID nebyli vystaveni. Přestože se absolutní míra úmrtí po prvním roce po IM poněkud snížila, zvýšené relativní riziko úmrtí u uživatelů NSAID přetrvávalo po dobu nejméně dalších čtyř let sledování.
Vyhněte se používání topického roztoku diklofenaku sodného u pacientů s nedávným infarktem myokardu, pokud se neočekává, že přínosy převáží riziko opakovaných KV trombotických příhod. Pokud je diklofenak sodný topický roztok používán u pacientů s nedávným infarktem myokardu, sledujte pacienty kvůli příznakům srdeční ischemie.
5.2 Gastrointestinální krvácení, ulcerace a perforace
NSAID, včetně diklofenaku, způsobují závažné gastrointestinální (GI) nežádoucí účinky včetně zánětlivého krvácení, ulcerace a perforace jícnu, žaludku, tenkého nebo tlustého střeva, které mohou být fatální. Tyto závažné nežádoucí účinky se mohou u pacientů léčených NSAID objevit kdykoli, s varovnými příznaky nebo bez nich. Pouze u jednoho z pěti pacientů, u kterých se při léčbě NSAID objeví závažný nežádoucí účinek v horní části trávicího traktu, se projeví symptomy. Vředy horní části trávicího traktu, závažné krvácení nebo perforace způsobené NSAID se vyskytly přibližně u 1 % pacientů léčených po dobu 3 až 6 měsíců a přibližně u 2 až 4 % pacientů léčených po dobu jednoho roku. Ani krátkodobá léčba NSAID však není bez rizika.
Rizikové faktory pro gastrointestinální krvácení, ulcerace a perforace
Pacienti s předchozí anamnézou vředové choroby a/nebo gastrointestinálního krvácení, kteří užívali NSAID, měli více než desetkrát vyšší riziko vzniku gastrointestinálního krvácení než pacienti bez těchto rizikových faktorů. Mezi další faktory, které zvyšují riziko GI krvácení u pacientů léčených NSAID, patří delší trvání léčby NSAID, současné užívání perorálních kortikosteroidů, aspirinu, antikoagulancií nebo selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), kouření, užívání alkoholu, vyšší věk a špatný celkový zdravotní stav. Většina postmarketingových hlášení fatálních gastrointestinálních příhod se vyskytla u starších nebo oslabených pacientů.
Dále jsou zvýšeným rizikem GI krvácení ohroženi pacienti s pokročilým onemocněním jater a/nebo koagulopatií.
Strategie minimalizace GI rizik u pacientů léčených NSAID
Užívejte nejnižší účinnou dávku po co nejkratší dobu.
Vyhněte se podávání více než jednoho NSAID současně.
Vyhněte se použití u pacientů s vyšším rizikem, pokud se nepředpokládá, že přínosy převáží zvýšené riziko krvácení. U takových pacientů, stejně jako u pacientů s aktivním gastrointestinálním krvácením, zvažte alternativní léčbu jinou než NSAID.
Zůstaňte během léčby NSAID ve střehu a sledujte příznaky a projevy ulcerace trávicího traktu a krvácení.
Při podezření na závažný gastrointestinální nežádoucí účinek neprodleně zahajte hodnocení a léčbu a přerušte podávání diklofenaku sodného roztoku k lokálnímu použití, dokud nebude vyloučen závažný gastrointestinální nežádoucí účinek.
V případě souběžného užívání nízkých dávek aspirinu pro kardiální profylaxi pečlivěji sledujte pacienty kvůli známkám krvácení z gastrointestinálního traktu .
5.3 Hepatotoxicita
V klinických studiích perorálních přípravků obsahujících diklofenak bylo v určitém období léčby diklofenakem pozorováno významné zvýšení (tj. více než trojnásobek ULN) AST (SGOT) přibližně u 2 % z přibližně 5 700 pacientů (ALT nebyla měřena ve všech studiích).
V rozsáhlé otevřené kontrolované studii s 3 700 pacienty léčenými perorálním diklofenakem po dobu 2 až 6 měsíců byli pacienti nejprve sledováni po 8 týdnech a 1 200 pacientů bylo znovu sledováno po 24 týdnech. Významné zvýšení ALT a/nebo AST se vyskytlo přibližně u 4 % z 3 700 pacientů a zahrnovalo výrazné zvýšení (vyšší než 8násobek ULN) přibližně u 1 % z 3 700 pacientů. V této otevřené studii byl u pacientů užívajících diklofenak ve srovnání s jinými NSAID pozorován vyšší výskyt hraničních (méně než 3násobek ULN), středních (3 až 8násobek ULN) a výrazných (více než 8násobek ULN) zvýšení ALT nebo AST. Zvýšení transamináz bylo častěji pozorováno u pacientů s osteoartritidou než u pacientů s revmatoidní artritidou.
Téměř všechna významná zvýšení transamináz byla zjištěna dříve, než se u pacientů projevily symptomy. Abnormální testy se objevily během prvních 2 měsíců léčby diklofenakem u 42 z 51 pacientů ve všech studiích, u kterých došlo k výraznému zvýšení transamináz.
V postmarketingových hlášeních byly případy hepatotoxicity vyvolané lékem hlášeny během prvního měsíce a v některých případech během prvních 2 měsíců léčby, ale mohou se objevit kdykoli během léčby diklofenakem. V rámci postmarketingového sledování byly hlášeny případy závažných jaterních reakcí, včetně jaterní nekrózy, žloutenky, fulminantní hepatitidy se žloutenkou i bez ní a jaterního selhání. Některé z těchto hlášených případů vedly k úmrtí nebo transplantaci jater.
V evropské retrospektivní populační, případově kontrolované studii bylo 10 případů lékového poškození jater spojeného s diklofenakem při současném užívání ve srovnání s neužíváním diklofenaku spojeno se statisticky významným čtyřnásobným upraveným poměrem šancí na poškození jater. V této konkrétní studii, založené na celkovém počtu 10 případů poškození jater spojených s diklofenakem, se upravený poměr šancí dále zvyšoval s ženským pohlavím, dávkami 150 mg a více a dobou užívání delší než 90 dní.
Lékaři by měli měřit transaminázy na začátku a pravidelně u pacientů dlouhodobě léčených diklofenakem, protože závažná hepatotoxicita se může vyvinout bez prodromu rozlišujících příznaků. Optimální doba pro provedení prvního a následného měření transamináz není známa. Na základě údajů z klinických studií a zkušeností po uvedení na trh by transaminázy měly být monitorovány během 4 až 8 týdnů po zahájení léčby diklofenakem. Závažné jaterní reakce se však mohou objevit kdykoli během léčby diklofenakem. Pokud abnormální jaterní testy přetrvávají nebo se zhoršují, pokud se objeví klinické příznaky a/nebo symptomy odpovídající jaternímu onemocnění nebo pokud se objeví systémové projevy (např, eozinofilie, vyrážka, bolesti břicha, průjem, tmavá moč atd.), je třeba lokální roztok sodné soli diklofenaku okamžitě vysadit.
Informujte pacienty o varovných příznacích a symptomech hepatotoxicity (např. nevolnost, únava, letargie, průjem, pruritus, žloutenka, citlivost pravého horního kvadrantu a „chřipkové“ příznaky). Pokud se objeví klinické známky a příznaky odpovídající jaternímu onemocnění nebo pokud se objeví systémové projevy (např. eozinofilie, vyrážka atd.), okamžitě přestaňte používat topický roztok sodné soli diklofenaku a proveďte klinické zhodnocení pacienta.
K minimalizaci možného rizika nežádoucí příhody související s játry u pacientů léčených topickým roztokem sodné soli diklofenaku používejte nejnižší účinnou dávku po co nejkratší dobu. Buďte opatrní při předepisování topického roztoku sodné soli diklofenaku se souběžně podávanými léky, o kterých je známo, že jsou potenciálně hepatotoxické (např. paracetamol, antibiotika, antiepileptika).
5.4 Hypertenze
NSAID, včetně diklofenaku, mohou vést k novému výskytu hypertenze nebo ke zhoršení již existující hypertenze, což může přispět ke zvýšenému výskytu KV příhod. Pacienti užívající inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), thiazidová diuretika nebo kličková diuretika mohou mít při užívání NSAID zhoršenou odpověď na tyto terapie .
Při zahájení léčby NSAID a v průběhu léčby pečlivě monitorujte krevní tlak (TK).
5.5 Srdeční selhání a otoky
Metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií Coxib and traditional NSAID Trialists‘ Collaboration prokázala přibližně dvojnásobný nárůst hospitalizací pro srdeční selhání u pacientů léčených selektivními COX-2 a neselektivními NSAID ve srovnání s pacienty léčenými placebem. V dánské studii Národního registru pacientů se srdečním selháním zvýšilo užívání NSAID riziko infarktu myokardu, hospitalizace pro srdeční selhání a úmrtí.
U některých pacientů léčených NSAID byla navíc pozorována retence tekutin a otoky. Použití diklofenaku může otupit KV účinky některých terapeutických látek používaných k léčbě těchto zdravotních stavů (např. diuretik, inhibitorů ACE nebo blokátorů angiotenzinových receptorů ) .
Vyhněte se použití roztoku diklofenaku sodného pro lokální použití u pacientů s těžkým srdečním selháním, pokud se neočekává, že přínosy převáží riziko zhoršení srdečního selhání. Pokud je diklofenak sodný topický roztok používán u pacientů s těžkým srdečním selháním, sledujte pacienty kvůli příznakům zhoršení srdečního selhání.
5.6 Renální toxicita a hyperkalémie
Renální toxicita
Dlouhodobé podávání NSAID mělo za následek nekrózu ledvinných papil a jiné poškození ledvin.
Renální toxicita byla pozorována také u pacientů, u kterých mají renální prostaglandiny kompenzační úlohu při udržování renální perfuze. U těchto pacientů může podání NSAID způsobit na dávce závislé snížení tvorby prostaglandinů a sekundárně i průtoku krve ledvinami, což může urychlit zjevnou renální dekompenzaci. Nejvíce ohroženi touto reakcí jsou pacienti s poruchou funkce ledvin, dehydratací, hypovolémií, srdečním selháním, poruchou funkce jater, pacienti užívající diuretika a inhibitory ACE nebo ARB a starší pacienti. Po přerušení léčby NSAID obvykle následovalo zotavení do stavu před léčbou.
Nejsou k dispozici žádné informace z kontrolovaných klinických studií týkající se použití topického roztoku diklofenaku sodného u pacientů s pokročilým onemocněním ledvin. Účinky topického roztoku diklofenaku sodného na ledviny mohou urychlit progresi renální dysfunkce u pacientů s již existujícím onemocněním ledvin.
Před zahájením léčby topickým roztokem diklofenaku sodného upravte objemový stav u dehydratovaných nebo hypovolemických pacientů. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater, srdečním selháním, dehydratací nebo hypovolémií sledujte během používání topického roztoku diklofenaku sodného . Vyhněte se použití topického roztoku sodné soli diklofenaku u pacientů s pokročilým onemocněním ledvin, pokud se neočekává, že přínosy převáží riziko zhoršení funkce ledvin. Pokud je diklofenak sodný topický roztok používán u pacientů s pokročilým onemocněním ledvin, sledujte pacienty kvůli známkám zhoršení funkce ledvin.
Hyperkalémie
Při používání NSAID bylo hlášeno zvýšení sérové koncentrace draslíku, včetně hyperkalémie, a to i u některých pacientů bez poruchy funkce ledvin. U pacientů s normální funkcí ledvin byly tyto účinky přisuzovány stavu hyporeninémie-hypoaldosteronismu.
5.7 Anafylaktické reakce
Diklofenak byl spojován s anafylaktickými reakcemi u pacientů se známou přecitlivělostí na diklofenak i bez ní a u pacientů s aspirin-senzitivním astmatem .
Při výskytu anafylaktické reakce vyhledejte rychlou pomoc.
5.8 Exacerbace astmatu související s citlivostí na aspirin
U subpopulace pacientů s astmatem se může vyskytnout astma citlivé na aspirin, které může zahrnovat chronickou rinosinusitidu komplikovanou nosními polypy; závažný, potenciálně fatální bronchospasmus a/nebo intoleranci aspirinu a jiných NSAID. Protože u těchto pacientů citlivých na aspirin byla hlášena zkřížená reakce mezi aspirinem a jinými NSAID, je u pacientů s touto formou citlivosti na aspirin kontraindikován topický roztok diklofenaku sodného . Pokud je diklofenak používán u pacientů s preexistujícím astmatem (bez známé citlivosti na aspirin), sledujte u pacientů změny příznaků astmatu.
5.9 Závažné kožní reakce
NSAID, včetně diklofenaku, mohou způsobit závažné kožní nežádoucí reakce, jako je exfoliativní dermatitida, Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN), které mohou být fatální. Tyto závažné příhody se mohou objevit bez varování. Informujte pacienty o známkách a příznacích závažných kožních reakcí a o tom, aby při prvním výskytu kožní vyrážky nebo jakýchkoli jiných známek přecitlivělosti přerušili používání diklofenaku sodného, roztoku pro lokální použití. Diklofenak sodný topický roztok je kontraindikován u pacientů s předchozími závažnými kožními reakcemi na NSAID .
Nanášejte topický roztok sodné soli diklofenaku na otevřené kožní rány, infekce, záněty nebo exfoliativní dermatitidu, protože to může ovlivnit absorpci a snášenlivost léčiva.
5.10 Předčasné uzavření ductus arteriosus plodu
Diklofenak může způsobit předčasné uzavření ductus arteriosus plodu. Vyhněte se používání NSAID, včetně roztoku diklofenaku sodného pro lokální použití, u těhotných žen od 30. týdne těhotenství (třetí trimestr) .
5.11 Hematologická toxicita
U pacientů léčených NSAID se vyskytla anémie. Může to být způsobeno okultními nebo hrubými ztrátami krve, retencí tekutin nebo neúplně popsaným účinkem na erytropoézu. Pokud má pacient léčený topickým roztokem diklofenaku sodného jakékoli známky nebo příznaky anémie, sledujte hemoglobin nebo hematokrit.
NSAID, včetně diklofenaku, mohou zvyšovat riziko krvácivých příhod. Toto riziko mohou zvýšit komorbidní stavy, jako jsou poruchy koagulace, současné užívání warfarinu, jiných antikoagulancií, protidestičkových látek (např. aspirinu), inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI). U těchto pacientů je třeba sledovat příznaky krvácení .
Účinky diklofenaku na funkci krevních destiček byly studovány u 10 zdravých osob, kterým bylo podáváno 80 kapek čtyřikrát denně po dobu 7 dnů. Po týdenní léčbě nedošlo k žádné významné změně agregace krevních destiček .
5.12 Maskování zánětu a horečky
Farmakologická aktivita diklofenaku při snižování zánětu a případně horečky může snižovat užitečnost diagnostických příznaků při odhalování infekcí.
5.13 Laboratorní monitorování
Protože se závažné krvácení do gastrointestinálního traktu, hepatotoxicita a poškození ledvin mohou objevit bez varovných příznaků nebo známek, je třeba zvážit pravidelné monitorování pacientů dlouhodobě léčených NSAID pomocí krevního obrazu a chemického profilu .
5.14 Vystavení slunečnímu záření
Poradit pacientům, aby se vyhýbali vystavení přirozenému nebo umělému slunečnímu záření na léčeném koleni (kolenou), protože studie na zvířatech naznačily, že lokální léčba diklofenakem vedla k časnějšímu vzniku kožních nádorů vyvolaných ultrafialovým zářením. Potenciální účinky topického roztoku diklofenaku sodného na reakci kůže na ultrafialové záření u lidí nejsou známy.
5.15 Expozice očí
Vyvarujte se kontaktu topického roztoku sodné soli diklofenaku s očima a sliznicemi. Doporučte pacientům, aby v případě kontaktu s očima okamžitě vypláchli oko vodou nebo fyziologickým roztokem a pokud podráždění přetrvává déle než hodinu, vyhledali lékaře.
5.16 Perorální nesteroidní protizánětlivé léky
Současné užívání perorálních NSAID s lokálním roztokem sodné soli diklofenaku vedlo k vyššímu výskytu rektálního krvácení, častějším abnormálním hodnotám kreatininu, močoviny a hemoglobinu. Proto nepoužívejte kombinovanou léčbu s topickým roztokem sodné soli diklofenaku a perorálním NSAID, pokud přínos nepřevažuje nad rizikem, a provádějte pravidelná laboratorní hodnocení.Současné užívání perorálních NSAID s topickým roztokem sodné soli diklofenaku vedlo k vyšší míře rektálního krvácení, častějším abnormálním hodnotám kreatininu, močoviny a hemoglobinu. Proto nepoužívejte kombinovanou léčbu s topickým roztokem sodné soli diklofenaku a perorálním NSAID, pokud přínos nepřeváží riziko, a provádějte pravidelná laboratorní hodnocení.