Tabulka II.
| Faktory středního rizika | Faktory vysokého rizika |
| Hluboký stř. invaze | Metastázy v lymfatických uzlinách |
| Velikost cílového nádoru | Parametriální zapojení |
| Lymfovaskulární invaze | Pozitivní resekční okraj nádoru |
GOG 71 byla randomizovaná klinická studie srovnávající extrafasciální hysterektomii s pozorováním u objemných (>4 cm) nádorů stadia IB po definitivní radioterapii (RT). Ukázala, že extrafasciální hysterektomie prospívá objemným nádorům a že kombinovaný přístup (RT + operace) poskytuje lepší lokální kontrolu, ale neprokázala žádnou výhodu v přežití.
GOG 92 (6) zkoumala roli adjuvantní radioterapie po chirurgickém odstranění nádoru. Do studie byly zařazeny pacientky s karcinomem děložního hrdla ve stadiu IB, které předtím podstoupily radikální hysterektomii s pánevní lymfadenektomií a negativními lymfatickými uzlinami spolu se dvěma nebo více z následujících příznaků: hluboká stromální invaze, postižení kapilárního lymfatického prostoru nebo velikost nádoru větší nebo rovna 4 cm. V rameni s radioterapií bylo prokázáno statisticky významné (46%) snížení rizika recidivy (HR = 0,54, 90% CI 0,35-0,81, p=0,007) ve srovnání s kontrolním ramenem. Zlepšení celkového přežití (OS) při radioterapii však nedosáhlo statistické významnosti (HR = 0,70, 90%CI = 0,45-1,05, p=0,074). Viz Obrázek 1. a Obrázek 2.
Obrázek 1.
Přežití bez progrese (PFS) podle léčebných skupin. U 30 pacientů léčených radioterapií (RT) a 49 pacientů léčených pozorováním (OBS) došlo k recidivě nebo úmrtí. RT významně zvýšila PFS (p=0,009).
Obrázek 2.
Přežití podle léčebné skupiny (p=0,074). Zemřelo 27 pacientů po RT a 40 pacientů po OBS. Po uplynutí 6 let došlo pouze ke čtyřem úmrtím souvisejícím s onemocněním (2 RT, 2 OBS). Sbližování křivek je tedy důsledkem jiných příčin.
Přestože pánevní RT je nadále standardní léčbou časných invazivních a lokálně pokročilých karcinomů děložního hrdla, výsledky léčby jsou stále suboptimální. Několik studií GOG se zabývalo možností rozšíření ozařování o chemoterapii. GOG 4 zkoumala vliv hydroxyurey (HU) s RT na lokálně pokročilejší stadia (stadium IIIB a IVA). To ukázalo zlepšení přežití bez progrese (PFS) a OS, které umožnilo HU standardní srovnání s novými terapeutickými přístupy. GOG 56 skutečně prokázal významné výsledky (p=0,006) při srovnání HU s Misonidazolem a současnou pánevní RT.
GOG 26 prokázal, že cisplatina je lékem volby u pokročilých nebo recidivujících karcinomů děložního hrdla. To bylo následně rozšířeno i na léčbu časného invazivního karcinomu děložního hrdla. Studie GOG 120 prokázala tolerovatelné dávkovací schéma cisplatiny + RT, které by případně mohlo být použito u stadia IA-IB.
Mnoho meziskupinových studií srovnávalo cisplatinu buď s 5FU, nebo HU se současnou RT, například studie GOG 85, 123 a 109. GOG 109 však měla největší přínos pro GOG. Tato studie hodnotila pacientky ve stadiu IA2, IB a IIA karcinomu děložního hrdla, které byly léčeny chirurgicky radikální hysterektomií a pánevní lymfadenektomií; s nálezem pozitivních pánevních lymfatických uzlin, pozitivních resekčních okrajů nebo postižení parametrií. Dvě ramena studie byla samotná radioterapie versus radioterapie se současnou chemoterapií cisplatinou.
PFS a OS vykazovaly významné výsledky v rameni léčby RT + chemoterapie (CT). Předpokládaný PFS po 4 letech byl 63 % pro rameno RT a 80 % pro rameno RT+CT. Předpokládané celkové přežití po 4 letech bylo 71 % pro rameno RT a 81 % pro rameno RT+CT. Byla provedena následná studie a analýza podskupin zkoumala roli různých prognostických faktorů, jako je velikost nádoru, hloubka invaze, LVSI, stav okrajů, postižení parametrií a stav uzlin. Výsledky studie ukázaly, že věk, histologický typ a stupeň nádoru nebyly prognostickými faktory v rámci žádné z léčebných skupin, ale že přínos CT byl v obou ramenech podobný.
Jako významné prognostické faktory však byly zaznamenány velikost nádoru a metastázy v lymfatických uzlinách. Přínos přidání CT byl nejvíce patrný, pokud byl nádor větší než 2 cm (p=0,17 pro velikost pod 2 cm, p=0,009 pro velikost větší než 2 cm). Pokud byla velikost nádoru větší než 2 cm, přidání CT vedlo k 19% zlepšení pětiletého přežití. Bylo postulováno, že velikost může být náhradním ukazatelem pro predikci rizika uzlinových metastáz. Pokud jde o metastázy v lymfatických uzlinách, pacienti ve skupině, která podstoupila pouze RT, měli horší výsledky, pokud se vyskytovaly dvě nebo více uzlinových metastáz v pánvi nebo pokud byl nádor větší než 2 cm. Přínos CT u pacientů s 2+ lymfatickými uzlinami se projevil odhadovaným 20% zlepšením pětiletého přežití (p=0,006). Viz Obrázek 3., Obrázek 4. a Obrázek 5.
Obrázek 3.
Přežití žen s nádorem větším než 2 cm podle léčebného ramene
Obrázek 4.
Přežití žen s jednou uzlinovou metastázou podle ramene léčby
Obrázek 5.
Přežití žen s více než dvěma uzlinovými metastázami podle léčebného ramene.
GOG 0263 je probíhající randomizovaná studie fáze III, jejímž cílem je zjistit, zda by došlo ke zlepšení tříletého intervalu bez recidivy u pacientek s karcinomem děložního hrdla po operaci ve stadiu I-IIA se středně rizikovými faktory přidáním týdenní CT cisplatiny k RT. Středně rizikové faktory jsou definovány jako hluboká stromální invaze, velká velikost nádoru a LVSI. Důvodem pro tuto studii byla skutečnost, že u pacientek se středně rizikovými faktory byla prokázána 30% míra recidivy, podobně jako u pacientek s jedním vysoce rizikovým faktorem. Pacienti v této studii musí mít negativní lymfatické uzliny, postižení parametrií nebo pozitivní resekční okraje. U pacientů s pozitivní lymfovaskulární invazí (LVSI) musí být přítomna jedna z následujících podmínek: hluboká 1/3 penetrace, střední 1/3 penetrace, klinický nádor větší nebo roven 2 cm, nebo povrchová 1/3 penetrace, klinický nádor větší nebo roven 5 cm. U osob s negativním zasažením LVSI musí nádor zahrnovat střední nebo hlubokou třetinu penetrace nebo klinický nádor musí být větší nebo roven 4 cm.
Adjuvantní studie
GOG pokračuje ve zkoumání účinku adjuvantní chemoterapie s cílem standardizovat léčbu časného invazivního karcinomu děložního hrdla.
GOG 0724 pokračuje v náboru účastnic tím, že zkoumá pacientky po operaci karcinomu děložního hrdla ve stadiu IA2, IB nebo IIA s vysoce rizikovými znaky (pozitivní pánevní uzliny, postižení parametrií, pozitivní paraaortální uzliny), které mají kompletně resekovaný nádor (PET/CT negativní). Pacientky dostávají současně týdenní cisplatinu a RT +/- brachyterapii nebo současně týdenní cisplatinu a RT +/- brachyterapii s následným podáním karboplatiny a paklitaxelu.
Tato studie bude hodnotit přidání systémové adjuvantní léčby paklitaxelem a karboplatinou po radikální operaci a chemoradioterapii v časném stadiu; zároveň bude hodnotit vysoce rizikové pacientky z hlediska snížení rizika recidivy a zlepšení přežití bez onemocnění a celkového přežití.
GOG 9926 je probíhající studie fáze I, jejímž cílem je stanovit maximální tolerovanou dávku (MTD) a toxicitu limitující dávku (DLT) adjuvantní chemoterapie karboplatinou a paklitaxelem po souběžné týdenní chemoterapii cisplatinou a ozařování v rozšířeném poli u žen s nově diagnostikovaným karcinomem děložního hrdla ve stadiu IB-IVA, s potvrzenými pozitivními paraaortálními uzlinami pomocí PET/CT vyšetření, biopsie tenkou jehlou, extraperitoneální biopsie, laparoskopické biopsie nebo lymfadenektomie. Pacientkám je určena cisplatina se současnou denní RT a následnou brachyterapií. Po ukončení chemoradioterapie dostávají pacientky adjuvantně +karboplatinu.
GOG 9929 je další probíhající studie fáze 1, která pokračuje v náboru žen se stadii IB2/IIA s pozitivními paraaortálními lymfatickými uzlinami nebo stadii IIB/IIIB/IVA s pozitivními pánevními a/nebo paraaortálními lymfatickými uzlinami. Stav uzlin byl potvrzen pomocí PET/CT vyšetření, biopsie tenkou jehlou, extraperitoneální biopsie, laparoskopické biopsie nebo lymfadenektomie. Cílem studie je maximalizovat MTD a DLT adjuvantního ipilimumabu po současném týdenním podávání cisplatiny a ozařování v rozšířeném poli s následnou intrakavitární brachyterapií.
GOG 0278, ConCerv a SHAPE jsou tři probíhající studie hodnotící méně radikální operaci. GOG 0278 je intervenční studie hodnotící dopad neradikální operace na funkci močového měchýře, střev a sexuální funkce a zkoumající výskyt a závažnost lymfedému po neradikální operaci. Pacientky s karcinomem děložního hrdla ve stadiu 1A1 s invazí LVSI a IA2-IB1 podstoupí buď extrafasciální hysterektomii, nebo konusovou biopsii s pánevní lymfadenektomií v závislosti na přání fertility. U zařazených pacientek je proveden předoperační a pooperační průzkum močového měchýře, střev a sexuálních funkcí. Sledování zahrnuje 4-6 týdnů po zákroku, první rok každé 3 měsíce, poté každých 6 měsíců po dobu 2 let.
Shrnutí
Ukázalo se, že léčba časných stadií invazivních karcinomů děložního hrdla přináší rovnocenné onkologické výsledky. Je zapotřebí dalšího hodnocení a diskuse, které pacientkám pomohou určit nejlepší možnost péče.
U lézí stadia IA1 lze provést konusovou biopsii s negativními okraji nebo extrafasciální hysterektomii. Léze stadia IA2 lze léčit modifikovanou radikální hysterektomií a pánevní lymfadenektomií s paraaortální disekcí lymfatických uzlin nebo bez ní. Pokud pacientky nejsou vhodnými kandidátkami chirurgické léčby, lze jako primární léčebnou modalitu použít radioterapii. Trachelektomii s laparoskopickou nebo pánevní lymfadenektomií lze provést, pokud je žádoucí zachování fertility.
Radikální hysterektomie a pánevní lymfadenektomie s přizpůsobenou pooperační adjuvantní léčbou se doporučuje u lézí stadia IB1. Současná chemoterapie na bázi cisplatiny, pánevní radioterapie a brachyterapie jsou alternativní formy léčby, které prokázaly podobnou míru vyléčení ve srovnání s operací.
U žen s karcinomem děložního hrdla ve stadiu IB a negativními lymfatickými uzlinami s vysoce rizikovými znaky (2 cm nebo více hluboké stromální invaze, postižení kapilárního lymfatického prostoru nebo velikost nádoru >4 cm) přidání adjuvantní radioterapie po chirurgickém odstranění prokázalo snížení výskytu lokální recidivy s malým nebo žádným vlivem na celkové přežití.
Zjistilo se, že současná chemoterapie cisplatinou s radioterapií vedla k vyšší míře celkového přežití u pacientek s karcinomem děložního hrdla ve stadiu IA2, IB a IIA, které po radikální hysterektomii s pánevní lymfadenektomií vykazovaly pozitivní pánevní lymfatické uzliny, pozitivní resekční okraje nebo postižení parametrií.
Mezi probíhající studie patří studie zkoumající potenciální přínos ozařování se současnou chemoterapií cisplatinou u pacientek po operaci karcinomu děložního hrdla ve stadiu I-IIA se středně rizikovými faktory (hluboká stromální invaze, velká velikost nádoru a LVSI). V probíhajících klinických studiích se rovněž zkoumají účinky adjuvantní chemoterapie u pacientek po operaci karcinomu děložního hrdla ve stadiu IA2, IB nebo IIA s vysoce rizikovými znaky (pozitivní pánevní uzliny, postižení parametrií, pozitivní paraaortální uzliny).
Závěr
Při zavedených programech screeningu karcinomu děložního hrdla v Severní Americe jsou invazivní karcinomy děložního hrdla obvykle diagnostikovány v časných stadiích (stadium IA1-IB1) a často jsou adekvátně léčeny. Zdá se však, že v praxi existují rozdíly a existuje minimum vysoce kvalitních důkazů, na jejichž základě by bylo možné rozhodnout nebo pacientkám adekvátně poradit. V současné době postrádáme standardizovanou léčbu žen s lokálně invazivními karcinomy děložního hrdla, zejména těch s vysokými rizikovými faktory. Pokud je u pacientek s invazivním karcinomem děložního hrdla ve stadiu IA1 a IA2 žádoucí zachování budoucí fertility, je možné provést fertilitu šetřící výkony, jako je konusová biopsie nebo trachelektomie s laparoskopickou nebo robotickou pánevní lymfadenektomií. Adjuvantní radioterapie může snížit riziko recidivy karcinomu u pacientek se středně rizikovými faktory. Na druhé straně souběžná chemoterapie cisplatinou a radioterapie vede k vyššímu celkovému přežití u pooperačních pacientů s vysokými rizikovými faktory. Další poznatky z probíhajících klinických studií směřují k dosažení nejen co nejlepších onkologických výsledků, ale také k dosažení co nejméně invazivní léčby.
Jaké jsou důkazy pro specifický management a léčebná doporučení?
Andrae, B, Andersson, TM, Lambert, PC, Kemetli, L, Silfverdal, L. „Screening and cervical cancer cure: population based cohort study“. BMJ. vol. 344. 2012 Mar 1. pp. e900
Moyer, VA. „Screening rakoviny děložního čípku: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement“. Ann Intern Med. 2012 Mar 14.
Stehman, FB, Rose, PG, Greer, BE. „Inovace v léčbě invazivního karcinomu děložního hrdla“. Cancer. vol. 98. 2003. s. 2052-63.
Berek, JS, Hacker, NF. „Gynekologická onkologie“. 2010.
Delgado, G, Bundy, BN, Fowler, WC, Stehman, FB, Sevin, B. „A prospective surgical pathological study of stage I squamous carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group Study“. Gynecol Oncol. vol. 35. 1989 Dec. pp. 314-20.
Rotman, M, Sedlis, A, Piedmonte, MR, Bundy, B, Lentz, SS. „GOG 92: A phase III randomized trial of postoperative pelvic irradiation in Stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: follow-up of a gynecologic oncology group study“. Int J Radiat Oncol Biol Phys. vol. 65. 2006 May 1. pp. 169-76.
Peters, WA, Liu, PY, Barrett, RJ, Stock, RJ, Monk, BJ. „GOG 109: Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high risk early-stage cancer of the cervix“. Gynecol Oncol. vol. 96. 2005 Mar. pp. 721-8.
Monk, BJ, Wang, J, Im, S, Stock, RJ, Peters, WA. „Rethinking the use of radiation and chemotherapy after radical hysterectomy: a clinical-pathologic analysis of a Gynecologic Oncology Group/Southwest Oncology Group/Radiation Therapy Oncology Group trial“. J Clin Oncol. vol. 18. 2000 Apr. pp. 1606-13.
„Randomizovaná studie fáze III adjuvantní radioterapie versus chemoradioterapie u pacientek se středně rizikovým karcinomem děložního hrdla ve stadiu I-IIA léčených iniciální radikální hysterektomií a pánevní lymfadenektomií“. Předseda studie: MUDr: Sang Yough Ryu. 20. června 2011.
„Randomizovaná studie fáze III souběžné chemoterapie a radioterapie pánve s nebo bez adjuvantní chemoterapie u vysoce rizikových pacientek s časným karcinomem děložního hrdla po radikální hysterektomii“. Předseda studie: MUDr: Anuja Jhingran.
„Hodnocení fáze I radioterapie v rozšířeném poli s konkomitantní chemoterapií cisplatinou následovanou chemoterapií paklitaxelem a karboplatinou u žen s karcinomem děložního hrdla metastazujícím do paraaortálních lymfatických uzlin“.
„Studie fáze III adjuvantní chemoterapie následující po chemoradioterapii jako primární léčba lokálně pokročilého karcinomu děložního hrdla ve srovnání se samotnou chemoradioterapií: The OUTBACK Trial“.
„Studie fáze I sekvenčního podávání ipilimumabu po chemoradioterapii pro primární léčbu pacientek s lokálně pokročilým karcinomem děložního hrdla stadia IB2/IIA pouze s pozitivními paraaortálními lymfatickými uzlinami a stadia IIB/IIIB/IVA s pozitivními lymfatickými uzlinami“.
„Intervenční studie, hodnocení fyzických funkcí a kvality života (QOL) před a po neradikální chirurgické léčbě (extrafasciální hysterektomie nebo kuželová biopsie s pánevní lymfadenektomií) u karcinomu děložního hrdla ve stadiu IA1 (LVSI+) a IA2-IB1 (=/<2CM)“.
„Studie – graf“.
Abe, A. „Adjuvantní chemoterapie po současné chemoradioterapii u karcinomu děložního hrdla s lymfadenopatií“. Oncol Lett. December 2011.
Omura, GA. „Pokroky ve výzkumu gynekologického karcinomu: The Gynecologic Oncology Group Experience“. Semin Oncol. vol. 35. 2008. s. 507-521.
Keys, HM, Bundy, BN, Stehman, FB. „Radioterapie s extrafasciální hysterektomií a bez ní u objemného karcinomu děložního hrdla stadia IB: randomizovaná studie Gynecologic Oncology Group“. Gynecol Oncol. vol. 89. 2003. str. 343-353.
Rogers, L, Siu, SSN, Luesley, D, Bryant, A, Dickinson, HO. „Radioterapie a chemoradioterapie po operaci časného karcinomu děložního hrdla“. Cochrane database Syst Rev. vol. 5. 2012. pp. CD007583
Okazawa, M, Mabuchi, S, Isohashi, F. „Impact of addition of concurrent chemotherapy to pelvic radiotherapy in surgically treated stage IB1-IIB cervical cancer patients with intermediate-risk or high-risk factors: a 13-year experience“ (Vliv přidání současné chemoterapie k radioterapii pánve u chirurgicky léčených pacientek s karcinomem děložního hrdla ve stadiu IB1-IIB se středně rizikovými nebo vysoce rizikovými faktory: 13letá zkušenost). Int J Gynecol Cancer. vol. 23. 2013. s. 567-575.
Sedlis, A, Bundy, BN, Rotman, MZ, Lentz, SS, Muderspach, LI, Zaino, RJ. „A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A Gynecologic Oncology Group Study“. Gynecol Oncol. vol. 73. 1999. s. 177-183.
Suprasert, P, Srisomboon, J, Charoenkwan, K. „Twelve years experience with radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy in early stage cervical cancer“. J Obstet Gynaecol. vol. 30. 2010. s. 294-298.
Bansal, N, Herzog, TJ, Shaw, RE, Burke, WM, Deutsch, I, Wright, JD. „Primární léčba časného stadia karcinomu děložního hrdla: radikální hysterektomie vs ozařování“. Am J Obstet Gynecol. vol. 201. 2009. pp. 485-e9.
Querleu, D, Morrow, CP. „Klasifikace radikální hysterektomie“. Lancet Oncol. vol. 9. 2008. pp. 297-303.
Delgado, G, Bundy, B, Zaino, R, Sevin, BU, Creasman, WT, Major, F. „Prospective surgical-pathological study of disease-free interval in patients with stage IB squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study“. Gynecol Oncol. vol. 38. 1990. pp. 352-357.