Patogeneze
Etiologie a patofyziologie CP/CPPS zůstává záhadou, ačkoli centrální neurologické mechanismy pravděpodobně hrají roli. Pacienti s PPS nevykazují žádné známky infekce; nemají uretritidu, urogenitální karcinom, strikturu uretry ani neurologické onemocnění zahrnující močový měchýř a nevykazují žádné zjevné onemocnění renálního traktu . Přesná etiologie CP/ CPPS tedy není známa. Hlavním faktorem, který je u pacientů s CP/ CPPS nadále hodnocen, je, zda za klinickou symptomatologii těchto pacientů odpovídá infekce a zánět. Potíže s přesným určením etiologických mechanismů a získáním účinné terapie jsou pravděpodobně způsobeny heterogenitou faktorů, které přispívají ke vzniku CP/CPPS. Navzdory této složitosti se většina odborníků shoduje, že definujícím znakem tohoto onemocnění je bolest.
Původní koncept infekce a zánětu vznikl, když True et al , analyzovali výsledky histopatologie prostaty u 368 biopsií od 97 pacientů s CP/CPPS. U těchto pacientů byl zánět prostaty zjištěn pouze u 33 % pacientů, z toho u 29 % s mírným (méně než 10 leukocytů na 1 mm. pole) a 4 % se středně těžkým (10 až 200) nebo těžkým (více než 200) infiltrátem. Ze 3 pacientů se středně těžkým zánětem měl 1 glandulární, 1 periglandulární a 3 multifokální nebo difuzní rozložení leukocytů v intersticiu. Ačkoli 33 % pacientů mělo při biopsii prostaty zánět, pouze 5 % z 97 pacientů mělo středně těžký až těžký zánět. Tato studie zpochybnila asociace a roli zánětu v patogenezi CP/CPPS. Přesto se CP/CPPS nadále diagnostikuje na základě příznaků. Diagnostikuje se na základě anamnézy přetrvávající bolesti močových cest a nepřítomnosti jiných patologií dolních močových cest. Závažnost onemocnění, jeho progresi a odpověď na léčbu lze posoudit pouze pomocí validovaného nástroje pro hodnocení symptomů .
Pacienti s CP/CPPS jsou tradičně diagnostikováni pomocí zlatého standardu čtyřskleníkového testu pro lokalizaci bakterií . Protože je však tento test těžkopádný, a tedy diagnostická účinnost může být nákladově efektivně zvýšena jednoduchým screeningovým postupem, tj. testem se dvěma skly, nebo testem před a po masáži (PPMT) , přičemž PPMT dokáže indikovat správnou diagnózu u >96 % pacientů . Tyto testy využívají koncept bílých krvinek (WBC) jako markeru na zánět. Bílé krvinky lze nalézt v seminální plazmě a prostatické tekutině u asymptomatických pacientů a u pacientů s pánevní bolestí .
Schaeffer et al , zkoumali, zda leukocyty a bakterie korelují se závažností symptomů u mužů s chronickou prostatitidou/syndromem chronické pánevní bolesti. V této přelomové publikaci bylo 488 mužů zařazeno do kritérií CP/CPPS podle kritérií NIH. Účastníci byli zařazeni do kategorie IIIa na základě počtu WBC 5 a více nebo 10 a více (5+, 10+) v exprimovaném prostatickém sekretu nebo 1+ nebo 5+ buď v moči po expresi prostatického sekretu (vyprázdněná moč 3) nebo ve spermatu. Uropatogeny byly klasifikovány jako lokalizované, pokud určené bakteriální druhy chyběly ve vymočené moči 1 a vymočené moči 2, ale byly přítomny v exprimovaném prostatickém sekretu, vymočené moči 3 nebo spermatu, nebo byly přítomny v exprimovaném prostatickém sekretu, vymočené moči 3 nebo spermatu v koncentraci o 2 log vyšší než ve vymočené moči 1 nebo 2. Souvislosti mezi symptomy a zánětem a infekcí byly zkoumány pomocí zobecněných Mantel-Haenszelových metod. Ze všech účastníků mělo 50 % uretrální leukocyty a z 397 vzorků s exprimovaným prostatickým sekretem mělo 194 (49 %) a 122 (31 %) 5+ nebo 10+ WBC v exprimovaném prostatickém sekretu. Prevalence kategorie IIIa se pohybovala v rozmezí od 90 % do 54 % v závislosti na složené sadě hraničních bodů. Žádná z indexových měr se u vybraných podskupin leukocytózy statisticky nelišila (p >0,10). Na základě kultivace prostaty a spermatu mělo 37 ze 488 mužů (8 %) alespoň 1 lokalizující uropatogen. Žádný z indexových ukazatelů se statisticky nelišil (p >0,10) pro vybrané podskupiny bakteriálních kultur. Autoři tedy dospěli k závěru, že muži s chronickou prostatitidou rutinně dostávají protizánětlivou a antimikrobiální léčbu navzdory počtu leukocytů a bakterií, který nekoreluje se závažností symptomů. Tato zjištění naznačují, že k symptomům spojeným se syndromem chronické pánevní bolesti přispívají i jiné faktory než leukocyty a bakterie.
Na základě současných studií se předpokládá, že iniciátorem zánětlivého procesu u CP / CPPS v prostatě je lokální infekce, chemické podráždění, dysfunkční vyprazdňování, intraduktální reflux, neuromuskulární poruchy nebo imunologický proces. Bez ohledu na spouštěcí faktor způsobuje výsledný zánětlivý proces edém tkáně a zvýšený intraprostatický tlak, což vede k lokální hypoxii a různým mediátory indukovaným poškozením tkáně. To vede ke změně neurotransmise v senzorických nervových vláknech, což má za následek bolest a další příznaky spojené s tímto onemocněním. Nyní představíme jednotlivé etiologie spojené s CP / CPPS.
Mezi běžné etiologie spojené s CP / CPPS patří
-
4A. Infection
-
4B. Zánět a autoimunita
-
4C. Neurological
-
4E. Psychological
-
4F. Další stavy
4A. Infekce
Akutní epizoda prostatitidy a opakované epizody chronické prostatitidy mohou být způsobeny organismy, které jsou běžně zodpovědné za infekce močových cest (UTI). Většina organismů izolovaných v rámci obou skupin pacientů zahrnuje Escherichia coli v komunitě. Mezi bakterie zodpovědné za akutní i chronickou prostatitidu navíc patří Pseudomonasa Streptococcus faecalis. Příznaky CP / CPPS jsou totožné s příznaky infekce prostaty. Pontari et al , provedli dotazníkové šetření s cílem vyhodnotit demografické, behaviorální, klinické a anamnestické charakteristiky mužů s chronickou prostatitidou/syndromem chronické pánevní bolesti (CP/CPPS) a asymptomatických kontrol. Ve své studii analyzovali výsledky 463 mužů s CP/CPPS a 121 asymptomatických kontrol odpovídajících věku. Zajímavé je, že ve srovnání s kontrolami muži s CP/CPPS uváděli významně vyšší celoživotní prevalenci nespecifické uretritidy (12 % vs 4 %, P = 0,008), kardiovaskulárních onemocnění (11 % vs 2 %, P = 0,008), kardiovaskulárních onemocnění (11 % vs 2 %, P = 0,008) a dalších onemocnění.004), neurologických onemocnění (41 % vs 14 %, P < 0,001), psychiatrických onemocnění (29 % vs 11 %, P < 0,001) a krvetvorných, lymfatických nebo infekčních onemocnění (41 % vs 20 %, P < 0,001). Výsledek této publikace tedy naznačuje, že s CP/CPPS je spojena řada vlastních zdravotních potíží, přičemž vyšší podíl osob uvádějících v anamnéze nespecifickou ureteritidu způsobenou v důsledku kapavky, trichomonální a henitální herpetické infekce. Bylo také naznačeno, že vzácné epizody recidivující cystitidy u mladých mužů jsou způsobeny v důsledku sekundárních infekcí prostatických kanálků.
Důležitým faktorem spojeným s recidivujícími infekcemi u CP je ascendentní uretrální infekce a reflux moči do ejakulačních a prostatických kanálků . Bakterie mohou být přednostně izolovány z exprimovaného prostatického sekretu (EPS) nebo vzorku moči po masáži prostaty spíše než ze vzorku moči ze středního proudu (MSU) nebo mohou být prokázány na vzorku prostaty z biopsie . Koncept intraprostatického refluxu prokázali Kirby et al . V této publikaci autoři vstřikovali částice uhlíku do močového měchýře mužů, kteří se chystali podstoupit transuretrální resekci prostaty (TURP). Při histologické analýze resekátu po TURP bylo možné prokázat uhlíkové částice, což naznačovalo intraprostatický reflux.
Blacklock et al , zaznamenali, že u některých pacientů s CP / CPPS byly ve vaginálních kulturách jejich sexuálních partnerek identifikovány některé patogeny. Magri et al , hodnotili 55 symptomatických pacientů s CP / CPPS byli podrobeni segmentovým testům k lokalizaci Chlamydia trachomatis ve vzorcích první vyprázdněné moči (VB1), prostatického sekretu (EPS), vyprázdněné moči po masáži (VB3) nebo spermatu. Pacienti byli rozděleni do tří léčebných skupin: skupina „postižení uretry“ (VB1 pozitivní, EPS/VB3/Semeno negativní) byla léčena 500 mg azitromycinu denně(-1) po dobu 3 dnů. Skupina „prostatitida“ (VB1 negativní, EPS/VB3/semen pozitivní) 4týdenní kombinací levofloxacinu a azitromycinu. Třetí skupina, „skupina močové trubice a prostaty“ (VB1, EPS/VB3/semen pozitivní), dostávala postupně obě léčby. U pacientů s prostatitidou byla eradikace Chlamydia trachomatis doprovázena výrazným, trvalým zlepšením symptomů a významným poklesem sérových hladin prostatického specifického antigenu (PSA). Ve srovnání s pacienty s uretrou, u nichž došlo po krátkodobé léčbě azitromycinem k rychlé regresi symptomů spojených s bolestivou mikcí, pacienti s U+P vykazovali perzistenci symptomů a patogenu ve VB3/EPS/semenu a k dosažení eradikace patogenu, regrese symptomů a poklesu PSA byla nutná další 4týdenní léčba levofloxacinem-azitromycinem. Výsledky z této publikace podporují kauzální roli Chlamydia trachomatis u CP / CPPS.
Mardh et al , hodnotili roli Chlamydia trachomatis u neakutní prostatitidy byla zkoumána kultivačními a sérologickými technikami ve studii 53 dospělých mužů. C. trachomatis byla izolována z močové trubice pouze u jednoho z 53 pacientů a z žádného z 28 vzorků prostatické tekutiny od stejných pacientů. Pomocí modifikovaného mikroimunofluorescenčního testu byly u šesti pacientů zjištěny sérové protilátky proti chlamydiím IgG v titru 1/64 nebo vyšším, nebo protilátky IgM v titru 1/8 nebo vyšším, nebo obojí, což naznačuje nedávnou nebo současnou chlamydiovou infekci, zatímco ve vzorcích prostatické tekutiny od dvou z 28 studovaných mužů byly zjištěny protilátky IgG nebo IgA v titru 1/8 nebo vyšším. U sedmi pacientů s prokázanou chlamydiovou infekcí, stejně jako u dalších 13 z 53 studovaných pacientů, naznačovaly přítomné příznaky spíše negonokokovou uretritidu (NGU) než prostatitidu. V této studii se tedy zdá, že C. trachomatis hraje u CP / CPPS menší etiologickou roli, pokud vůbec nějakou.
Na základě současné literatury a důkazů přetrvávají rozpory v reakci na antibakteriální léčbu a neschopnost důsledně izolovat jakékoli patogenní organismy v příslušných vzorcích u pacientů s CP / CPPS.
4B. Zánět a autoimunita
V současné době se předpokládá, že s CP / CPPS je spojen akutní i chronický zánět. Podstata zánětu spočívá v přítomnosti prozánětlivých i protizánětlivých cytokinů přítomných u prostaty ve srovnání s normálními asymptomatickými pacienty. Hlavními cytokiny spojenými s CP / CPPS jsou interleukin – 8 , interleukin – 10 a tumor nekrotizující faktor – alfa (TNF-α) .
Koncentrace kyseliny citronové je významným parametrem funkce prostaty . Ve žláze se vytváří a ukládá značné množství kyseliny citronové. Snížení její koncentrace je pozorováno v případě zánětu nebo rakoviny prostaty . Kromě kyseliny citronové je nyní nově zájem o hodnocení polymorfonukleárních (PMN) leukocytů a hladiny PMN elastázy u pacientů s PC / CPPS. Zdrodowska-Stefanow et al , hodnotili koncentrace PMN leukocytů, PMN elastázy a kyseliny citronové u pacientů s chronickou prostatitidou bez ohledu na etiologii a u paralelní skupiny s infekcí C trachomatis. V této práci byla provedena analýza exprimovaného prostatického sekretu (EPC) 46 pacientů s chronickou prostatitidou, v němž byl hodnocen počet leukocytů, PMN elastázy (ELISA) a koncentrace kyseliny citronové. U všech pacientů byla provedena doplňková analýza na infekci C. trachomatis (ligázová řetězová reakce). Analýza potvrdila zvýšený počet PMN buněk (≥10 na pole velké síly) u 73,9 % pacientů a zvýšenou koncentraci PMN elastázy (<250 ng/ml) u 78,3 % pacientů. U 44,4 % pacientů ukazovala koncentrace elastázy na středně závažnou (250-1000 ng/ml) a u 55,6 % na akutní infekci (≥1000 ng/ml). Snížená koncentrace kyseliny citronové (<18,12 mg/ml) v EPS byla zjištěna u 65,2 % mužů. Infekce prostaty C. trachomatis byla zjištěna u 17,4 % pacientů a všichni tito muži měli vyšší parametry zánětu a nižší koncentraci kyseliny citronové. Autoři dospěli k závěru, že CP /CPSS spojené s infekcí C. trachomatis byly doprovázeny zvýšením markerů zánětu a snížením koncentrace kyseliny citronové.
Autoimunita je charakterizována rozpoznáním sebe sama imunitním systémem, přičemž výsledná imunitní odpověď ničí nebo poškozuje normální buňky a tkáně. Za rozpoznávání antigenů imunitním systémem jsou zodpovědné především T-lymfocyty. T-lymfocyty CD4 rozpoznávají zpracované peptidové antigeny ve spojení s molekulou MHC II. třídy a hrají významnou roli v efektorové funkci T-lymfocytů CD8 a aktivaci B-buněk. V předchozí práci jsme prokázali, že rozpustné složky v normálním spermatu mohou být rozpoznávány T lymfocyty CD4 u mužů s CP/CPPS . Současný koncept autoimunity je nejlépe rozpoznatelný u pacientů s nespecifickou granulomatózní prostatitidou (NSGP). V rámci této skupiny pacientů je právě alela HLA II. třídy DRB1*1501 u kavkazských mužů spojena s CP/CPPS .
V přelomové práci hodnotící souvislost mezi autoimunitou a CP/CPPS se Kouiavskaia et al , zaměřili na posouzení, zda T lymfocyty ze skupiny mužů s CP/CPPS rozpoznají peptidy odvozené od normálních vlastních prostatických proteinů prostatického specifického antigenu (PSA) a prostatické kyselé fosfatázy (PAP). Autoři použili purifikované CD4 T buňky z periferní krve 31 pacientů s CP/CPPS a z preparátu buffy coat 27 normálních mužských dárců krve, které byly stimulovány ve vitrowitu panelem imunogenních peptidů z PSA a PAP a testovány na reaktivitu s peptidy pomocí IFN-γ ELISPOT testu. Údaje z této studie naznačují, že peptidy jako PAP133-152, PAP173-192, PSA171-190, PSA221-240 představují promiskuitní epitopy, které mohou být prezentovány různými alelami HLA-DR. Vysokou míru promiskuity peptidů potvrdily jak výsledky analýzy exprese alel MHC II. třídy jedinci reagujícími na peptidy v testu IFN-γ ELISPOT, tak analýza přímé vazby peptidů na molekuly MHC II. třídy. In vitrofunkční testy ukázaly, že autoreaktivní T-buňky specifické pro peptidy jsou přítomny a mohou být aktivovány u pacientů s CP/CPPS a normálních dárců krve mužského pohlaví, identifikovaly PAP jako možný cílový protein pro autoimunitní reaktivitu u pacientů s CP/CPPS a prokázaly, že autoimunitní reakce na imunodominantní peptid PAP173-192 se mohou podílet na rozvoji onemocnění. Tyto údaje podpořily autoimunitu jako potenciální etiologii CP/CPPS u některých pacientů a naznačují, že by se při léčbě této komplexní a frustrující poruchy logicky mohly testovat imunosupresivní terapie. Autoři zjistili, že peptid PAP173-192 byl častěji rozpoznáván CD4 T buňkami pacientů s CP/CPPS ve srovnání se zdravými dárci. Reaktivita peptidu byla častěji pozorována u případů ve srovnání se zdravými dárci krve mužského pohlaví pro jakýkoli peptid PSA nebo pro všechny testované peptidy. Tato studie prokázala silnou souvislost mezi autoimunitou a CP/CPPS v tom, že CD4 T buňky od pacientů s CP/CPPS měly vyšší frekvenci rozpoznávání vlastních prostatických proteinů PAP a PSA ve srovnání s normálními mužskými dárci krve.
4C. Neurologické
CP/CPPS je spojeno s výskytem bolesti u pacienta, což naznačuje možnou neurologickou souvislost s diagnózou. Bolest, kterou tito pacienti vnímají, může být kombinací buď lokální bolesti v pánvi, nebo více centrální bolesti. Proto jedna z dalších hypotéz při vzniku CP/CPPS zahrnuje dysfunkci nervového systému, která přisuzuje pacientům příznaky. Přestože se přisuzuje silná neurologická souvislost, jen málo z látek, které byly zkoumány v klinických studiích, se zaměřuje přímo na dráhy bolesti, zejména na dráhy v centrálním nervovém systému (CNS). Nedávné studie na zvířecím modelu retrográdního značení prostaty a pánevního dna naznačují, že v dorzálním kořenovém gangliu v bederním a sakrálním provazci existují dvojitě značené buňky . Předpokládá se, že pacienti s CPPS mají ve srovnání s kontrolními pacienty bez CP/CPPS změněné vnímání perinea. Mechanismus této „změněné“ inervace není dostatečně objasněn a předpokládá se, že souvisí s reflexní sympatickou dystrofií perinea a pánevního dna .
4E. Psychologický
Psychologický stres je také běžně spojen se zhoršením příznaků souvisejících s CP/CPPS. První důkaz o silné psychologické souvislosti byl poté, co Wallner et al , shromáždili údaje od 703 mužů zařazených do Flint Men’s Health Study, populační zdravotní studie afroamerických mužů. Účastníci byli dotazováni na svou zdravotní anamnézu a faktory životního stylu, jako je fyzická aktivita. Odpovídali také na otázky týkající se stresu a emočního zdraví. V této studii bylo špatné emoční zdraví, vysoká úroveň stresu (jak ji vnímali účastníci studie) a nedostatek sociální podpory spojeny s anamnézou CP. Zjištění byla v souladu s předchozí studií Collinse et al , která rovněž znovu potvrdila, že pacienti se silným stresem v práci nebo doma měli 1,2krát, resp. 1,5krát vyšší pravděpodobnost, že budou hlásit CP, než ti, jejichž život byl relativně bez stresu.
Ullrich et al , spojovali stres s důležitým faktorem odpovědným za rozvoj CP/CPPS. V této studii bylo 200 mužů telefonicky dotazováno na míru stresu a stupeň intenzity bolesti měsíc poté, co byla mužům diagnostikována CP, a poté znovu o tři, šest a 12 měsíců později. Tato publikace dospěla k závěru, že muži, kteří během šesti měsíců po stanovení diagnózy pociťovali větší stres, měli po roce větší bolesti než ti, kteří stres pociťovali méně. Navzdory omezením studie, jako je nedostatek zdravotních údajů o účastnících před stanovením diagnózy, dospěla práce k závěru, že léčba u pacientů s CP / CPPS by měla zahrnovat techniky zvládání stresu.
4F. Další zdravotní stavy
Mezi další zdravotní stavy spojené s CP / CPPS patří – syndrom dráždivého tračníku, fibromyalgie a chronický únavový syndrom.
.