Actonel

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

ACTONEL má afinitu ke krystalům hydroxyapatitu v kosti a působí antiresorpčně. Na buněčné úrovni ACTONEL inhibuje osteoklasty. Osteoklasty normálně přilnou k povrchu kosti,ale vykazují známky snížené aktivní resorpce (například chybí zvrásněný okraj).histomorfometrie u potkanů, psů a miniprasat ukázala, že léčba přípravkem ACTONEL snižuje kostní obrat(aktivační frekvenci, tj. rychlost, s jakou jsou aktivována místa kostní remodelace) a kostní resorpciv místech remodelace.

Farmakodynamika

Léčba přípravkemACTONEL snižuje zvýšenou rychlost kostního obratu, která je typická pro postmenopauzální osteoporózu. V klinických studiích vedlo podávání přípravku ACTONEL ženám po menopauzek poklesu biochemických markerů kostního obratu, včetně močovéhodeoxypyridinolinu/kreatininu a močového zesíťovaného N-telopeptidu kolagenu (markery kostní resorpce) a sérové kostně specifické alkalické fosfatázy (marker kostní tvorby). Při dávce 5 mg byl pokles deoxypyridinolinu/kreatininu patrný během 14 dnů léčby. Změny markerů kostní formace byly pozorovány později než změny markerů resorpce, jak se očekávalo, vzhledem k propojené povaze kostní resorpce a kostní formace; pokles kostně specifické alkalické fosfatázy o přibližně 20 % byl patrný během 3 měsíců léčby. Markery kostního obratu dosáhly v šestém měsíci léčby vrcholu přibližně o 40 % pod výchozími hodnotami a při pokračující léčbě zůstaly stabilní po dobu až 3 let. Kostní obrat se snižuje již po 14 dnech a maximálně přibližně během 6 měsíců léčby, přičemž dosažení nového ustáleného stavu se více blíží rychlosti kostního obratu pozorované u žen před menopauzou. V jednoroční studii porovnávající denní a týdenní nebodávkovací režimy přípravku ACTONEL pro léčbu osteoporózy u žen po menopauze snížil přípravek ACTONEL 5 mg denně a přípravek ACTONEL 35 mg jednou týdně o 60 %, respektive o 61 % zesíťovaný ntelopeptid kolagenu v moči. Kromě toho se ve skupinách ACTONEL 5 mg denně a ACTONEL 35 mg jednou týdně snížila také sérová kostně specifická alkalická fosfatáza o 42 %, resp. 41 %. Když byly postmenopauzální ženy s osteoporózou léčeny po dobu 1 roku přípravkemACTONEL 5 mg denně nebo ACTONEL 75 mg dva po sobě jdoucí dny v měsíci, došlo ke snížení obsahu zesíťovanéhoN-telopeptidu kolagenu v moči o 54 %, resp. 52 %, a ke snížení sérové kostně specifické alkalické fosfatázy o 36 %, resp. 35 %. V jednoroční studii porovnávající přípravek ACTONEL 5 mgdenně oproti přípravku ACTONEL 150 mg jednou měsíčně u žen s postmenopauzální osteoporózou došlo ke snížení močového kolagenního zesíťovaného N-telopeptidu o 52 %, resp. 49 % a ke snížení kostně specifické alkalické fosfatázy v séru o 31 %, resp. 32 %.

Osteoporóza u mužů

V dvouleté studii u mužů s osteoporózou vedla léčba přípravkem ACTONEL 35 mg jednou týdně k průměrnému poklesu oproti výchozímu stavu o 16 % (placebo 20 %; ACTONEL 35 mg 37 %) pro marker kostní resorpce N-telopeptid zesíťovaný kolagenem v moči, 45 % (placebo -6 %;ACTONEL 35 mg 39 %) pro marker kostní resorpce C-telopeptid v séru a 27 % (placebo -2 %;ACTONEL 35 mg 25 %) pro marker kostní formace alkalickou fosfatázu v séru.

Osteoporóza vyvolaná glukokortikoidy

Osteoporóza při užívání glukokortikoidů vzniká v důsledku inhibice kostní formace a zvýšené kostní resorpce, což vede k čistému úbytku kostní hmoty. Přípravek ACTONEL snižuje kostní resorpci, aniž by přímoinhiboval kostní formaci.

Ve dvou jednoročních klinických studiích při léčbě a prevenci osteoporózy vyvolané glukokortikoidy snížil přípravek ACTONEL 5 mg během 3 až 6 měsíců po zahájení léčby močový zesíťovaný N-telopeptid kolagenu (marker kostní resorpce) a sérovou kostně specifickou alkalickou fosfatázu (marker kostní formace) o 50 až 55 %, resp. o 25 až 30 %.

Pagetova choroba

Pagetova choroba kostí je chronická, ložisková porucha skeletu charakterizovaná značně zvýšenou aporuchou kostní remodelace. Nadměrná osteoklastická kostní resorpce je následována osteoblastickou novotvorbou kostí, což vede k nahrazení normální kostní architektury dezorganizovanou, zvětšenou a oslabenou kostní strukturou.

U pacientů s paretickým syndromem léčených přípravkem ACTONEL 30 mg denně po dobu 2 měsíců se kostní obrat u většiny pacientů vrátil k normálu, o čemž svědčí významné snížení sérové alkalické fosfatázy (marker tvorby kosti) a močového hydroxyprolinu/kreatininu a deoxypyridinolinu/kreatininu (markery kostní resorpce).

Farmakokinetika

Absorpce

Na základě současného modelování údajů ze séra a moči je vrcholu absorpce po perorální dávce dosaženopřibližně za 1 hodinu (T ) a dochází k ní v celé horní části gastrointestinálního traktu. Frakce absorbované dávky je nezávislá na dávce ve studovaném rozsahu (jednotlivá dávka od 2,5 mg do 30 mg; vícenásobná dávka od 2,5 mg do 5 mg). Ustálené stavy v séru jsou pozorovány do 57 dnů po každodenním podávání. Průměrná absolutní perorální biologická dostupnost 30 mg tablety je 0,63 % (90% CI: 0,54 % až 0,75 %)a je srovnatelná s roztokem.

Vliv jídla

Rozsah absorpce 30 mg dávky (tři 10 mg tablety) při podání 0,5 hodiny předsnídaní je snížen o 55 % ve srovnání s dávkováním nalačno (bez jídla a pití 10 hodin před nebo 4 hodiny po podání). Dávkování 1 hodinu před snídaní snižuje rozsah absorpce o 30 %ve srovnání s dávkováním nalačno. Dávkování 0,5 hodiny před snídaní nebo 2 hodiny po večeři (večerní jídlo) vede k podobnému rozsahu absorpce. Přípravek ACTONEL je účinný při podání nejméně 30 minut před snídaní.

Distribuce

Střední distribuční objem risedronátu v ustáleném stavu je u lidí 13,8 l/kg. Vazba léčiva na lidské plazmatické proteiny je přibližně 24 %. Předklinické studie na potkanech a psech, kterým byly intravenózně podányjednorázové dávky risedronátu, ukazují, že přibližně 60 % dávky je distribuováno do kostí. zbytek dávky je vylučován močí. Po několikanásobném perorálním podání u potkanů se absorpce risedronátu v měkkých tkáních pohybovala v rozmezí 0,001 % až 0,01 %.

Metabolismus

Neexistují žádné důkazy o systémovém metabolismu risedronátu.

Vylučování

U mladých zdravých jedinců se přibližně polovina absorbované dávky risedronátu vyloučila močí během 24 hodin a 85 % intravenózní dávky se v moči obnovilo během 28 dnů. Na základě simultánního modelování údajů ze séra a moči byla průměrná renální clearance 105 ml/min (CV = 34 %) a průměrná celková clearance 122 ml/min (CV = 19 %), přičemž rozdíl odrážel především neklearance nebo clearance způsobené adsorpcí na kost. Renální clearance není závislá na koncentraci a mezi renální clearance a clearance kreatininu existuje lineární vztah. Neabsorbované léčivo je v nezměněné podobě vyloučeno ve stolici. U osteopenických postmenopauzálních žen byl terminální exponenciální poločas 561 hodin, průměrná renální clearance byla 52 ml/min (CV = 25 %) a průměrná celková clearance byla73 ml/min (CV = 15 %).

Specifické populace

Pediatrie

ACTONEL není indikován k použití u pediatrických pacientů .

Pohlaví

Biologická dostupnost a farmakokinetika po perorálním podání jsou u mužů a žen podobné.

Geriatrické

Biologická dostupnost a dispozice jsou u starších (nad 60 let) a mladších osob podobné. Není nutná žádná úprava dávkování.

Rasa

Farmakokinetické rozdíly způsobené rasou nebyly studovány.

Postižení ledvin

Risedronát se vylučuje v nezměněné podobě především ledvinami. Ve srovnání s osobamis normální funkcí ledvin byla renální clearance risedronátu snížena přibližně o 70 % u pacientůs clearance kreatininu přibližně 30 ml/min. Přípravek ACTONEL se nedoporučuje používat u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min) z důvodu nedostatkuklinických zkušeností. U pacientů s clearance kreatininu větší nebo rovnou 30 ml/min není nutná žádná úprava dávkování.

Postižení jater

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící bezpečnost nebo účinnost risedronátu u pacientů s poruchou funkce jater. Risedronát není metabolizován v játrech potkanů, psů a lidí. Nevýznamné množství (méně než 0,1 % intravenózní dávky) léčiva se u potkanů vylučuje žlučí. Proto není pravděpodobné, že by u pacientů s poruchou funkce jater byla nutná úprava dávkování.

Lékové interakce

Nebyly provedeny žádné specifické studie lékových interakcí. Risedronát nenímetabolizován a neindukuje ani neinhibuje jaterní mikrosomální enzymy metabolizující léčiva (cytochromP450) .

Toxikologie a farmakologie zvířat

Risedronát prokázal silnou antiosteoklastickou, antiresorpční aktivitu u ovariektomovaných potkanů a prasat. Kostní hmota a biomechanická pevnost se zvyšovaly v závislosti na dávce při denních perorálních dávkách až do 4násobku a 25násobku doporučené perorální dávky pro člověka 5 mg u potkanů a miniprasat. léčba risedronátem udržovala pozitivní korelaci mezi BMD a pevností kostí a neměla negativní vliv na strukturu kostí nebo mineralizaci. U intaktních psů vyvolal risedronát pozitivníkostní rovnováhu na úrovni jednotky kostní remodelace při perorálních dávkách v rozmezí 0,5 až 1,5násobku lidské denní dávky 5 mg/den.

U psů léčených perorální dávkou přibližně 5násobku lidské denní dávky způsobil risedronát zpoždění hojení zlomenin vřetenní kosti. Pozorované zpoždění hojení zlomenin je podobné jako u jiných bisfosfonátů. Tento účinek se neprojevil při dávce přibližně 0,5násobku lidské denní dávky.

Schenkův test na potkanech, založený na histologickém vyšetření epifýz rostoucích potkanů po léčbě lékem, prokázal, že risedronát nenarušuje mineralizaci kosti ani při nejvyšší testované dávce, která byla přibližně 3500násobkem nejnižší antiresorpční dávky v tomto modelu (1,5mcg/kg/den) a přibližně 800násobkem lidské denní dávky 5 mg. To naznačuje, že ACTONELpodávaný v terapeutické dávce pravděpodobně nevyvolá osteomalacii.

Výše uvedené násobky dávek jsou založeny na doporučené lidské dávce 5 mg/den a normalizovány pomocí tělesného povrchu (mg/m2 ).

Klinické studie

Léčba osteoporózy u postmenopauzálních žen

Účinnost přípravku ACTONEL 5 mg denně při léčbě postmenopauzální osteoporózy bylaprokázána ve 2 velkých, randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, do kterých bylo zařazeno celkem téměř 4000 postmenopauzálních žen podle podobných protokolů. Mnohonárodní studie (VERT MN) (ACTONEL 5 mg, N = 408) byla provedena především v Evropě a Austrálii; druhá studie byla provedena v Severní Americe (VERT NA) (ACTONEL 5 mg, N = 821). Pacienti byli vybráni na základě radiografického průkazu předchozí zlomeniny obratlů, a měli tedy prokázané onemocnění.Průměrný počet prevalentních zlomenin obratlů na pacienta při vstupu do studie byl 4 ve studii VERT MN a 2,5 ve studii VERT NA, přičemž výchozí hodnoty BMD byly v širokém rozmezí. Všichni pacienti v těchto studiích dostávali doplňkový vápník v dávce 1000 mg/den. Pacienti s nízkou hladinou 25-hydroxyvitaminu D3 (přibližně 40 nmol/l nebo méně) dostávali také doplňkový vitamin D 500 mezinárodních jednotek/den.

Vliv na zlomeniny obratlů

Zlomeniny dříve nedeformovaných obratlů (nové zlomeniny) a zhoršení již existujících zlomenin obratlů byly diagnostikovány rentgenologicky; některé z těchto zlomenin byly také spojeny s příznaky (tj. klinickými zlomeninami). Rentgenové vyšetření páteře bylo plánováno každoročně a prospektivně plánované analýzy byly založeny na době do první diagnostikované zlomeniny pacienta. Primárním cílovým ukazatelem těchto studií byl výskyt nových a zhoršujících se zlomenin obratlů v období od 0 do 3 let. Přípravek ACTONEL 5 mg denně významně snížil výskyt nových a zhoršujících se zlomenin obratlů a nových zlomenin obratlů ve studiích VERT NA i VERT MN ve všech časových bodech (tabulka 3). snížení rizika pozorované v podskupině pacientů, kteří měli při vstupu do studie 2 nebo více zlomenin obratlů, bylo podobné jako u celkové populace ve studii.

Tabulka 3: Vliv přípravku ACTONEL na riziko zlomenin obratlů

	Podíl pacientů se zlomeninou (%)a
VERT NA	Placebo N = 678	ACTONEL 5 mg N = 696	Absolutní snížení rizika (%)	Relativní snížení rizika (%)
Nové a zhoršení
01 Rok	7.2	3,9	3,3	49
02 let	12,8	8.0	4,8	42
03 Roky	18,5	13,9	4.6	33
Nový
01 Rok	6,4	2.4	4,0	65
02 Rok	11,7	5,8	5.9	55
03 Roky	16,3	11,3	5.0	41
VERT MN	Placebo N = 346	ACTONEL 5 mg N = 344	Absolutní riziko. Snížení (%)	Relativní snížení rizika (%)
Nové a zhoršení
01 Rok	15.3	8,2	7,1	50
02 Rok	28,3	13.9	14,4	56
03 Roky	34,0	21,8	12.2	46
Nový
01 Rok	13,3	5,6	7,7	61
02 Rok	24.7	11,6	13,1	59
03 Roky	29,0	18,1	10.9	49
aVypočítáno podle Kaplan-Meierovy metodiky.

Vliv na nevertebrální zlomeniny související s osteoporózou

Ve studiích VERT MN a VERT NA byl definován prospektivně plánovaný koncový ukazatel účinnosti spočívající v alradiograficky potvrzených zlomeninách v místech skeletu akceptovaných jako související s osteoporózou.Zlomeniny v těchto místech byly souhrnně označeny jako nevertebrální zlomeniny související s osteoporózou.ACTONEL v dávce 5 mg denně významně snížil výskyt nevertebrálních zlomenin souvisejících s osteoporózou v průběhu 3 let ve skupině VERT NA (8 % oproti 5 %; relativní snížení rizika 39 %) a snížil výskyt zlomenin ve skupině VERT MN z 16 % na 11 %. Při kombinaci studií došlo k významnému snížení incidence z 11 % na 7 % s odpovídajícím 36% snížením relativního rizika. Obrázek 1 ukazuje celkové výsledky i výsledky v jednotlivých místech skeletu pro kombinované studie.

Obrázek 1: Kumulativní výskyt zlomenin souvisejících s osteoporózou bez kostní tkáně za 3 roky
Kombinace VERTMN a VERT NA

Vliv na minerální hustotu kostí

Výsledky 4 randomizovaných, placebem kontrolovaných studií u žen s postmenopauzální osteoporózou(VERT MN, VERT NA, BMD MN, BMD NA) ukazují, že ACTONEL 5 mg denně zvyšuje BMDv páteři, kyčli a zápěstí ve srovnání s účinky pozorovanými u placeba. Tabulka 4 zobrazuje významnézvýšení BMD pozorované u bederní páteře, krčku stehenní kosti, trochanteru stehenní kosti a střední části vřetenní kosti v těchto studiích ve srovnání s placebem. V obou studiích VERT (VERT MN a VERT NA) vedl přípravek ACTONEL 5 mgdenně ke zvýšení BMD bederní páteře, které bylo progresivní v průběhu 3 let léčby a bylo statisticky významné ve srovnání s výchozím stavem a placebem po 6 měsících a ve všech pozdějších časových bodech.

Tabulka 4: Průměrné procento zvýšení BMD oproti výchozí hodnotě u pacientů užívajících ACTONEL5 mg nebo placebo v endpointu

.

	VERT MNb		VERT NAb		BMD MNc		BMD NAc
	Placebo N = 323	5 mg N = 323	Placebo N = 599	5 mg N = 606	Placebo N = 161	5 mg N = 148	Placebo N = 191	5 mg N = 193
Bederní páteř	1.0	6.6	0.8	5.0	0.0	4.0	0.2	4.8
Femorální krk	-1,4	1,6	-1,0	1,4	-1,1	1,3	0.1	2,4
Femorální trochanter	-1,9	3,9	-0,5	3,0	-0.6	2,5	1,3	4,0
Střední poloměr	-1,5*	0,2*	-1.2*	0,1*	ND		ND
aKoncová hodnota je hodnota v posledním časovém bodě studie pro všechny pacienty, u kterých byla v té době měřena BMD; jinak se použije poslední hodnota BMD po základním měření před posledním časovým bodem studie. bDoba trvání studií byla 3 roky. cDoba trvání studií byla 1,5 až 2 roky. * BMD střední části vřetenní kosti byla měřena v podskupině center ve studiích VERT MN (placebo, N = 222; 5 mg, N = 214) a VERT NA (placebo, N = 310; 5 mg, N = 306). ND = analýza nebyla provedena

V jednoleté, dvojitě zaslepené, multicentrické studii u postmenopauzálních žen s osteoporózou bylo prokázáno, že přípravek ACTONEL 35 mg jednou týdně (N = 485) není horší než přípravek ACTONEL 5 mg denně (N = 480). V primární analýze účinnosti účastníků studie byl průměrný nárůst BMD bederní páteře oproti výchozí hodnotě po 1 roce 4,0 % (3,7, 4,3; 95% interval spolehlivosti ) ve skupině 5 mg denně (N = 391) a 3,9 %(3,6, 4,3; 95% CI) ve skupině 35 mg jednou týdně (N = 387) a průměrný rozdíl mezi 5 mgdenně a 35 mg jednou týdně byl 0,1 % (-0,4, 0,6; 95% CI). Výsledky intent-to-treat analýzy s posledním přeneseným pozorováním byly konzistentní s primární analýzou účinnostikompletních pacientů. Obě léčebné skupiny byly rovněž podobné, pokud jde o zvýšení BMD v ostatních místech skeletu.

V dvojitě zaslepené multicentrické studii postmenopauzálních žen s osteoporózou se léčba přípravkemACTONEL 75 mg dva po sobě jdoucí dny v měsíci (N = 616) ukázala jako non-inferiorní ve srovnání s přípravkem ACTONEL 5 mg denně (N = 613). V primární analýze účinnosti kompletních pacientů bylo průměrné zvýšení BMD bederní páteře od výchozí hodnoty po 1 roce 3,6 % (3,3, 3,9; 95% CI) ve skupině 5 mg denně (N = 527) a 3,4 % (3,1, 3,7; 95% CI) ve skupině 75 mg dva dny v měsíci (N = 524), přičemž meandiferenční rozdíl mezi skupinami byl 0,2 % (-0,2, 0,6; 95% CI). Výsledky intent-to-treat analýzy s posledním přeneseným pozorováním byly konzistentní s primární analýzou účinnostikompletních skupin. Obě léčebné skupiny byly také podobné, pokud jde o zvýšení BMD v ostatních místech skeletu.

V jednoleté, dvojitě zaslepené, multicentrické studii postmenopauzálních žen s osteoporózou se ukázalo, že přípravek ACTONEL 150 mg jednou měsíčně (N = 650) není horší než přípravek ACTONEL 5 mg denně (N = 642). Primární analýza účinnosti byla provedena u všech randomizovaných pacientů s výchozími hodnotami a hodnotami BMD bederní páteře po ukončení studie (modifikovaná populace se záměrem léčby) s použitím posledního přeneseného pozorování.Průměrné zvýšení BMD bederní páteře oproti výchozí hodnotě po 1 roce bylo 3,4 % (3,0, 3,8; 95% CI) ve skupině užívající 5 mg denně (N = 561) a 3,5 % (3,1, 3,9; 95% CI) ve skupině užívající 150 mg jednou měsíčně (N = 578), přičemž průměrný rozdíl mezi skupinami byl -0,1 % (-0,5, 0,3; 95% CI). Výsledky kompletační analýzy byly v souladu s primární analýzou účinnosti. Obě léčebné skupiny byly také podobnés ohledem na zvýšení BMD v ostatních místech skeletu.

Histologie/Histomorfometrie

Kostní biopsie od 110 postmenopauzálních žen byly získány v konečném bodě. Pacientky dostávalyplacebo nebo denně ACTONEL (2,5 mg nebo 5 mg) po dobu 2 až 3 let. Histologické hodnocení (N = 103) neprokázalo u žen léčených přípravkem ACTONEL žádnou osteomalacii, zhoršenou mineralizaci kostí ani jiné nežádoucí účinky na kosti. Tato zjištění ukazují, že kost vytvořená během podávání přípravku ACTONEL má normální kvalitu. Histomorfometrický parametr mineralizační povrch, index kostního obratu, bylhodnocen na základě výchozích bioptických vzorků a vzorků po léčbě od 21 pacientek léčených placebem a 23pacientek léčených přípravkem ACTONEL 5 mg. Mineralizační povrch se u pacientů léčených přípravkem ACTONEL mírně snížil (medián procentuální změny: placebo, -21 %; ACTONEL 5 mg, -74 %), což odpovídá známým účinkům léčby na kostní obrat.

Vliv na výšku

Ve dvou tříletých studiích léčby osteoporózy byla každoročně měřena výška ve stoje pomocí stadiometru. jak skupina léčená přípravkem ACTONEL, tak skupina léčená placebem během studií výšku ztratily. Pacienti, kteří dostávali přípravekACTONEL, měli statisticky významně menší úbytek výšky než pacienti, kteří dostávali placebo. Ve skupině inVERT MN byl medián roční změny výšky -2,4 mm/rok ve skupině s placebem ve srovnání s -1,3 mm/rok ve skupině s přípravkem ACTONEL 5 mg denně. Ve skupině VERT NA byl medián roční změny výšky -1,1 mm/rok ve skupině s placebem ve srovnání s -0,7 mm/rok ve skupině s přípravkem ACTONEL 5 mg denně.

Prevence osteoporózy u žen po menopauze

Bezpečnost a účinnost přípravku ACTONEL 5 mg denně v prevenci postmenopauzálníosteoporózy byla prokázána ve dvouleté, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 383 žen po menopauze (věkové rozmezí 42 až 63 let) do tří let od menopauzy (ACTONEL 5 mg,N = 129). Všechny pacientky v této studii dostávaly doplňkový vápník v dávce 1000 mg/den. Zvýšení BMD bylo pozorováno již 3 měsíce po zahájení léčby přípravkem ACTONEL. Přípravek ACTONEL 5 mg denněvedl na konci studie k významnému průměrnému zvýšení BMD v oblasti bederní páteře, krčku stehenní kosti a trochanteru ve srovnání s placebem (obrázek 2). Přípravek ACTONEL 5 mg denně byl účinný také u pacientů s nižší výchozí BMD bederní páteře (o více než 1 SD pod průměrnou hodnotou před menopauzou) a u pacientů s normální výchozí BMD bederní páteře. Denzita kostního minerálu v distálním radiu se po 1 roce léčby snížila jak u žen léčených přípravkemACTONEL, tak u žen užívajících placebo.

Obrázek 2: Změna BMD oproti výchozí hodnotě
2letá preventivní studie

Bezpečnost a účinnost přípravku ACTONEL 35 mg jednou týdně pro prevenci postmenopauzálníosteoporózy byla prokázána v jednoleté, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii na 278 pacientkách(ACTONEL 35 mg, N = 136). Všechny pacientky byly denně doplňovány 1000 mg elementárního vápníku a400 mezinárodních jednotek vitaminu D. Primárním ukazatelem účinnosti byla procentuální změna BMD bederní páteře oproti výchozí hodnotě po 1 roce léčby pomocí LOCF (last observation carriedforward). Přípravek ACTONEL 35 mg jednou týdně vedl ke statisticky významnému průměrnému rozdílu oproti placebu v BMD bederní páteře +2,9 % (nejmenší kvadratický průměr pro placebo -1,05 %; risedronát +1,83 %).Přípravek ACTONEL 35 mg jednou týdně rovněž vykázal statisticky významný průměrný rozdíl oproti placebu v BMD v celkové proximální části stehenní kosti +1,5 % (placebo -0,53 %; risedronát +1,01 %), krčku stehenní kosti +1,2 % (placebo -1,00 %; risedronát +0.22 %) a trochanteru +1,8 % (placebo -0,74 %; risedronát+1,07 %).

Kombinace podávání s hormonální substituční terapií

Účinky kombinace přípravku ACTONEL 5 mg denně s konjugovaným estrogenem 0.625 mg denně (N = 263)byly porovnány s účinky samotného konjugovaného estrogenu (N = 261) v jednoroční, randomizované, dvojitě zaslepenéstudii žen ve věku 37 až 82 let, které byly v průměru 14 let po menopauze. Výsledky BMD této studie jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5 Procentuální změna BMD oproti výchozí hodnotě po 1 roce léčby

	Estrogen 0.625 mg N = 261	ACTONEL 5 mg + estrogen 0,625 mg N = 263
Bederní páteř	4.6 ± 0,20	5,2 ± 0,23
Bederní krk	1,8 ± 0,25	2,7 ± 0.25
Femorální trochanter	3,2 ± 0,28	3,7 ± 0,25
Středový radius	0.4 ± 0,14	0,7 ± 0,17
Distální poloměr	1,7 ± 0.24	1,6 ± 0,28
Uvedené hodnoty jsou průměrné (±SEM) procentuální změny oproti výchozímu stavu.

Histologie/Histomorfometrie

Kostní biopsie od 53 postmenopauzálních žen byly získány v konečném bodě. Pacientky dostávalyACTONEL 5 mg plus estrogen nebo samotný estrogen jednou denně po dobu 1 roku. Histologické hodnocení (N = 47)prokázalo, že kost pacientek léčených přípravkem ACTONEL plus estrogen měla normální lamelární strukturu a normální mineralizaci. Histomorfometrický parametr mineralizační povrch, měřítko kostního obratu, byl hodnocen na základě výchozích vzorků biopsie a vzorků biopsie po léčbě od 12 pacientekléčených přípravkem ACTONEL plus estrogen a 12 pacientek léčených samotným estrogenem. Mineralizační povrch se v obou léčebných skupinách snížil (medián procentuální změny: ACTONEL plus estrogen, -79 %; estrogen-samostatně,-50 %), což odpovídá známým účinkům těchto látek na kostní obrat.

Muži s osteoporózou

Účinky přípravku ACTONEL 35 mg jednou týdně na BMD byly zkoumány ve dvouleté, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, mezinárodní studii u 285 mužů s osteoporózou (ACTONEL, N = 192). Pacienti měli průměrný věk 61 let (rozmezí 36 až 84 let) a 95 % z nich byli běloši. Na začátku studie bylo průměrné T-skóre bederní páteře -3,2 a průměrné T-skóre krčku stehenní kosti -2,4. Všichni pacienti ve studii měli buď 1) BMD T-skóre menší nebo rovno -2 na krčku stehenní kosti a menší nebo rovno -1 na bederní páteři, nebo 2) BMD T-skóre menší nebo rovno -1 na krčku stehenní kosti a menší nebo rovno -2,5 na bederní páteři. Všichni pacienti dostávali vápník v dávce 1000 mg/den a vitamin D v dávce 400 až 500 mezinárodních jednotek/den. Přípravek ACTONEL 35 mg jednou týdně vedl po 2 letech léčby k významnému průměrnému zvýšeníBMD v oblasti bederní páteře, krčku stehenní kosti, trochanteru a celkové kyčle ve srovnání s placebem (rozdíl v léčbě: bederní páteř 4,5 %; krček stehenní kosti 1,1 %; trochanter 2,2 %; celková proximální kyčel 1,5 %).

Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza

Hustota kostního minerálu

Dvě jednoleté, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie u pacientů, kteří užívali více než7.5 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu prokázal, že přípravek ACTONEL 5 mg denně byl účinný vprevenci a léčbě osteoporózy vyvolané glukokortikoidy u mužů a žen, kteří buď zahajovali, nebo pokračovali v léčbě glukokortikoidy. Účinnost léčby přípravkem ACTONEL proglukokortikoidy indukovanou osteoporózu po dobu delší než jeden rok nebyla studována.

Do preventivní studie bylo zařazeno 228 pacientů (ACTONEL 5 mg, N = 76) (ve věku 18 až 85 let), z nichž každý zahájil léčbu glukokortikoidy (průměrná denní dávka prednisonu 21 mg) během předchozích 3měsíců (průměrná doba užívání před zahájením 1. studie.Průměrná BMD bederní páteře byla na počátku normální (průměrné T-skóre -0,7). Všichni pacienti v této studii dostávali doplňkový vápník 500 mg/den. Ve třetím měsíci léčby a dále v průběhu celoroční léčby došlo ve skupině užívající placebo ke ztrátě BMD v oblasti bederní páteře, krčku stehenní kosti a trochanteru, zatímco ve skupině užívající přípravek ACTONEL 5 mg byla BMD zachována nebo zvýšena. V každém místě skeletu byly ve všech časových bodech (3., 6., 9. a 12. měsíc) zjištěny statisticky významné rozdíly mezi placebovou skupinou a skupinou ACTONEL 5 mg. Rozdíly v léčbě se s pokračující léčbou zvyšovaly. Ačkoli se BMD v distální části radia ve skupině s přípravkem ACTONEL 5 mg ve srovnání se skupinou s placebem zvýšila, rozdíl nebyl statisticky významný. Rozdíly mezi placebem a přípravkemACTONEL 5 mg po 1 roce činily 3,8 % u bederní páteře, 4,1 % u krčku stehenní kosti a 4,6 % utrochanteru, jak je znázorněno na obrázku 3. Výsledky v těchto místech skeletu byly podobné celkovým výsledkůmpři samostatné analýze podskupin mužů a žen po menopauze, ale ne žen před menopauzou. ACTONEL byl účinný v oblasti bederní páteře, krčku stehenní kosti a trochanteru bez ohledu na věk (méně než 65 let vs. více než nebo rovno 65 let), pohlaví, předchozí a souběžnou dávku glukokortikoidů nebo výchozí BMD. Pozitivní účinky léčby byly pozorovány také u pacientů užívajících glukokortikoidy pro řadu revmatologických onemocnění v zahraničí, z nichž nejčastější byly revmatoidní artritida, temporální artritida a polymyalgia rheumatica.

Do léčebné studie podobného designu bylo zařazeno 290 pacientů (ACTONEL 5 mg, N = 100) (ve věku 19 až 85 let) s pokračujícím, dlouhodobým (delším nebo rovným 6 měsícům) užíváním glukokortikoidů (meandurace užívání před zahájením studie 60 měsíců; průměrná denní dávka prednisonu 15 mg) pro revmatická, kožní aplicní onemocnění. Výchozí průměrná BMD bederní páteře byla nízká (1.63 SD pod průměrem mladé zdravé populace), přičemž 28 % pacientů bylo více než 2,5 SD pod průměrem. Všichni pacienti v této studii dostávali doplňkově vápník 1000 mg/den a vitamin D 400 mezinárodních jednotek/den.

Po 1 roce léčby byla BMD placebové skupiny v bederní páteři, krčku stehenní kosti a trochanteru do 1 % výchozí hodnoty. ACTONEL 5 mg zvýšil BMD v bederní páteři (2,9 %),krčku stehenní kosti (1,8 %) a trochanteru (2,4 %). Rozdíly mezi přípravkem ACTONEL a placebem byly 2,7 % u bederní páteře, 1,9 % u krčku stehenní kosti a 1,6 % u trochanteru, jak ukazuje obrázek 4. Rozdíly byly statisticky významné v případě bederní páteře a krčku stehenní kosti, ale ne v případě trochanteru stehenní kosti. Přípravek ACTONEL byl podobně účinný na BMD bederní páteře bez ohledu na věk (méně než 65 vs. více než nebo rovno 65 let), pohlaví nebo dávku glukokortikoidů před zahájením studie. Pozitivní účinky léčby byly pozorovány také u pacientů užívajících glukokortikoidy pro širokou škálu revmatologických onemocnění, z nichž nejčastější byly revmatoidní artritida, temporální arteritida a polymyalgia rheumatica.

Obrázek 3: Změna BMD oproti výchozímu stavu u pacientů, kteří nedávno zahájili léčbu glukokortikoidy

Obrázek 4: Změna BMD oproti výchozímu stavu u pacientů dlouhodobě léčených glukokortikoidy

Zlomeniny obratlů

V preventivní studii u pacientů zahajujících léčbu glukokortikoidy byl výskyt zlomenin obratlů po 1 roce snížen ze 17 % ve skupině s placebem na 6 % ve skupině s přípravkem ACTONEL. V léčebné studii pacientů pokračujících v podávání glukokortikoidů byl výskyt zlomenin obratlů snížen z 15 % ve skupině s placebem na 5 % ve skupině s přípravkem ACTONEL (obrázek 5). Statisticky významné snížení výskytu obratlových zlomenin v analýze kombinovaných studií odpovídalo absolutnímu snížení rizika o 11 % a relativnímu snížení rizika o 70 %. Všechny zlomeniny obratlů byly diagnostikoványradiograficky; některé z těchto zlomenin byly také spojeny se symptomy (tj. klinickézlomeniny).

Obrázek 5: Výskyt zlomenin obratlů u pacientů zahajujících nebo pokračujících v léčbě glukokortikoidy

Histologie/histomorfometrie

Kostní biopsie od 40 pacientů léčených glukokortikoidy byly získány v konečném bodě. Pacienti dostávali placebo nebo denně ACTONEL (2,5 mg nebo 5 mg) po dobu 1 roku. Histologické hodnocení (N = 33)ukázalo, že kost vytvořená během léčby přípravkem ACTONEL měla normální lamelární strukturu a normální mineralizaci, přičemž nebyly pozorovány žádné abnormality kosti ani kostní dřeně. Histomorfometrický parameterminující povrch, měřítko kostního obratu, byl hodnocen na základě výchozích a postléčebnýchbioptických vzorků od 10 pacientů léčených přípravkem ACTONEL 5 mg. Mineralizační povrch se u těchto pacientů snížil o 24 % (medián procentuální změny). Pouze malý počet pacientů léčených placebem měl bioptické vzorky z výchozího stavu i po léčbě, což znemožňuje smysluplné kvantitativní hodnocení.

Treatment Of Paget’s Disease

Účinnost přípravku ACTONEL byla prokázána ve 2 klinických studiích zahrnujících 120 mužů a 65 žen. Ina dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii pacientů se středně těžkou až těžkou Pagetovou chorobou (hladina sérovéalkalické fosfatázy nejméně 2násobek horní hranice normy) byli pacienti léčeni přípravkemACTONEL 30 mg denně po dobu 2 měsíců nebo přípravkem Didronel (etidronát disodný) 400 mg denně po dobu 6 měsíců. V den 180 dosáhlo 77 % (43/56) pacientů léčených přípravkem ACTONEL normalizace sérových hladin alkalické fosfatázy ve srovnání s 10,5 % (6/57) pacientů léčených přípravkem Didronel (p méně než 0,001). V den 540, 16 měsíců po ukončení léčby, zůstalo v biochemické remisi 53 % (17/32) pacientů léčených přípravkem ACTONEL a 14 % (4/29) pacientů léčených přípravkem Didronel s dostupnými údaji.

Během prvních 180 dnů aktivně kontrolované studie bylo u 85 % (51/60) pacientů léčených přípravkem ACTONELprokázáno větší nebo rovné 75% snížení sérové alkalické fosfatázy oproti výchozí hodnotě (rozdíl mezi naměřenou hladinou a středem normálního rozmezí) po 2 měsících léčbyve srovnání s 20 % (12/60) ve skupině léčené přípravkem Didronel po 6 měsících léčby (p méně než 0.001).Změny v nadbytku alkalické fosfatázy v séru v průběhu času (znázorněné na obrázku 6) byly významnépo pouhých 30 dnech léčby, kdy došlo k 36% snížení nadbytku alkalické fosfatázy v séru ve srovnání s pouze 6% snížením pozorovaným při léčbě přípravkem Didronel ve stejném časovém bodě (p méně než0.01).

Obrázek 6: Průměrná procentuální změna oproti výchozímu stavu v nadbytku alkalické fosfatázy v séru podle návštěvy

Odezva na léčbu přípravkem ACTONEL byla podobná u pacientů s mírnou až velmi těžkou Pagetovou chorobou. Tabulka6 ukazuje průměrné procentuální snížení oproti výchozí hodnotě v den 180 v nadbytku sérové alkalické fosfatázy upacientů s mírným, středně těžkým nebo těžkým onemocněním.

Tabulka 6 Průměrné procentuální snížení od výchozího stavu v den 180 v celkovém nadbytku alkalické fosfatázy v séru podle závažnosti onemocnění

	ACTONEL 30 mg			Didronel 400 mg
Podskupina: Výchozí závažnost onemocnění (AP)	n	Výchozí hodnota AP v séru (U/L)*	Měrné % snížení	n	Výchozí hodnota AP v séru (U/L)*	Měrné % snížení
větší než 2, méně než 3x ULN	32	271.6 ± 5,3	-88,1	22	277,9 ± 7,45	-44,6
větší nebo rovno 3, méně než 7x ULN	14	475,3 ± 28,8	-87.5	25	480,5 ± 26,44	-35,0
větší nebo rovno 7x ULN	8	1336.5 ± 134.19	-81.8	6	1331.5 ± 167.58	-47.2
*Uvedené hodnoty jsou průměr ± SEM; ULN = horní hranice normy.

Odezva na léčbu přípravkem ACTONEL byla podobná u pacientů, kteří již dříve podstoupili antipagetickou léčbu, i u těch, kteří ji nepodstoupili. V aktivně kontrolované studii reagovali na léčbu přípravkem ACTONEL30 mg denně 4 pacienti, kteří dříve nereagovali na 1 nebo více cyklů antipagetické léčby (kalcitonin, Didronel) (definováno alespoň 30% změnou oproti výchozímu stavu). U každého z těchto pacientů bylo dosaženo alespoň90% snížení nadbytku sérové alkalické fosfatázy oproti výchozí hodnotě, přičemž u 3 pacientů došlo k normalizaci sérových hladin alkalické fosfatázy.

Histomorfometrie kosti byla studována u 14 pacientů s kostními biopsiemi: 9 pacientů mělo biopsie z pagetických kostních lézí a 5 pacientů z nepagetických kostí. Výsledky kostních biopsií z nepagetickýchkostí neodhalily osteomalacii, poruchu kostní remodelace ani vyvolání významného poklesukostního obratu u pacientů léčených přípravkem ACTONEL.